突触核蛋白病早期阶段的补体失调

帕金森病（PD）的特征是黑质纹状体多巴胺神经元的进行性变性和突触核蛋白病，即聚集的α-突触核蛋白（α-syn）的积累。越来越多的证据表明，α-syn相关的神经炎症是PD发病机制的贡献者，然而将突触核蛋白病与神经变性联系起来的免疫机制仍未完全明确。补体级联的激活发生在PD和其他突触核蛋白病中，但大多数研究报告补体激活发生在明显的神经变性之后，这使得很难断定补体是由病理性α-syn直接激活，还是在神经变性之后继发性激活。我们使用大鼠α-syn预形成原纤维（PFF）模型、体外补体测定和死后人类PD组织来研究病理性α-syn是否在明显的神经变性之前直接激活补体。α-syn PFF模型表现出漫长的病理时间进程，峰值α-syn聚集与黑质纹状体变性之间存在明显的时间分离。因此，我们在聚集阶段量化了补体表达、激活和调节。突触核蛋白病在黑质纹状体变性之前引起补体激活，包括经典（C1qa, C1r, C4b）和替代（Cfd, Cfb）途径的组分、过敏毒素（C3aR, C5aR）和吞噬（CR3）补体受体的上调，以及补体C3的激活。在早期突触核蛋白病中，小胶质细胞上调C3，这与多个脑区（包括黑质致密部（SNc）和皮层）的突触核蛋白病负荷显著相关。同时，补体调节因子，包括Cd55、Cd59、神经元正五聚蛋白-1（Nptx1）和神经元正五聚蛋白受体在受突触核蛋白病影响的SNc中下调。重要的是，在人类死后PD SNc组织中也观察到C1q和iC3b水平升高以及CD55和NPTX1蛋白下调，支持了我们发现的转化相关性。在机制上，我们证明聚集的α-syn而非单体α-syn直接结合C1q并以C1q依赖的方式激活补体级联。这些数据提供了第一个体内证据，表明突触核蛋白病在神经变性之前触发补体激活和失调。