突触核蛋白病早期阶段的补体失调

帕金森病以黑质纹状体多巴胺神经元的进行性变性和突触核蛋白病（聚集的α-突触核蛋白积累）为特征。越来越多的证据表明α-突触核蛋白相关的神经炎症参与了帕金森病的发病机制，但连接突触核蛋白病与神经变性的免疫机制仍未完全明确。补体级联反应的激活发生在帕金森病和其他突触核蛋白病中，但大多数研究报道的是在明显神经变性后发生的补体激活，这使得难以确定补体是由病理α-突触核蛋白直接激活，还是在神经变性后继发性激活。我们使用大鼠α-突触核蛋白预制纤维模型、体外补体实验和尸检人帕金森病组织，研究了病理α-突触核蛋白是否在明显的神经变性发生前直接激活补体。α-突触核蛋白预制纤维模型表现出延长的病理时间进程，并且在α-突触核蛋白聚集高峰和黑质纹状体变性之间存在明显的时间分离。因此，我们在聚集阶段量化了补体表达、激活和调节。突触核蛋白病在黑质纹状体变性之前引起了补体激活，包括经典途径和替代途径成分的上调、过敏毒素和吞噬性补体受体的上调，以及补体C3的激活。在早期突触核蛋白病期间，小胶质细胞上调C3，这与包括黑质致密部和皮层在内的多个脑区的突触核蛋白病负担显著相关。同时，补体调节因子在受突触核蛋白病影响的黑质致密部下调。重要的是，在人尸检帕金森病黑质致密部组织中也观察到了C1q和iC3b水平的增加以及CD55和NPTX1蛋白的下调，支持了我们研究结果的转化相关性。从机制上讲，我们证明聚集的（而非单体）α-突触核蛋白直接结合C1q并以C1q依赖的方式激活补体级联反应。这些数据首次提供了体内证据，表明突触核蛋白病在神经变性发生前就触发了补体激活和失调。