MYBPC3的RYR2互作片段可减轻人iPSC-CM及CPVT小鼠模型中的心律失常

儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（CPVT）是一种由RYR2致病性变异导致其舒张期Ca2+释放增加引起的遗传性心律失常。目前的护理标准不足以保护患者免受室性心动过速（VT）和猝死的影响。我们在心肌细胞中发现了RYR2与MYBPC3亚群的相互作用，并通过免疫染色、邻近连接分析和免疫共沉淀验证了这种相互作用。腺相关病毒血清型9（AAV9）介导的MYBPC3过表达减少了Ryr2R176Q/+小鼠（一种CPVT模型）的VT。我们鉴定出MYBPC3的一个C端片段C6C10Δ，它足以与RYR2相互作用并具有抗心律失常活性。重组C6C10Δ降低了脂质双层单通道记录中开放的RYR2-R176Q通道的概率，病毒递送的C6C10Δ降低了CPVT小鼠模型以及携带几种不同致CPVT的RYR2变异的人诱导多能干细胞来源的心肌细胞（hiPSC-CMs）中VT的诱发性和持续时间。在野生型小鼠中，MyoAAV4E-C6C10Δ未检测到对心脏形态或收缩功能的影响。然而，一部分经MyoAAV4E-C6C10Δ处理的野生型小鼠表现出可诱导的VT，提示其具有促心律失常潜力，值得进一步研究。总之，这些发现表明MYBPC3的一个亚群与RYR2相互作用，这种相互作用可能被用于开发CPVT基因疗法。