CD8+ T细胞中的雌激素受体β信号通过磷酸酪氨酸开关增强T细胞受体激活和抗肿瘤免疫

背景：两种雌激素受体亚型ERα和ERβ在肿瘤细胞中的非重叠功能已被广泛研究。然而，它们在宿主细胞中的对应功能却很少被探究。关于ERα和ERβ活性如何以亚型特异性方式被调节的了解更少。我们之前鉴定了人ERβ的一个磷酸酪氨酸残基（pY36），该残基对于肿瘤ERβ在体外和体内抑制乳腺癌细胞生长很重要。该ERβ磷酸酪氨酸开关在调节宿主ERβ中的作用仍不清楚。方法：使用常规基因编辑将小鼠胚胎干细胞中内源性小鼠ERβ的相应酪氨酸残基（Y55F）突变。将衍生的纯合突变Esr2Y55F/Y55F小鼠品系及其野生型（WT）对应品系在各种移植瘤模型中比较其支持肿瘤生长的能力。此外，进行了基于流式细胞术的免疫表型分析以评估WT和突变宿主的抗肿瘤免疫。进行了骨髓和纯化CD8+ T细胞的过继转移，以确定宿主ERβ依赖性抗肿瘤功能的细胞类型。此外，进行了细胞信号传导测定以比较WT和突变小鼠CD8+ T细胞中T细胞受体（TCR）启动的信号级联。最后，评估了ERβ选择性激动剂S-雌马酚增强基于免疫检查点阻断（ICB）的抗癌免疫疗法的功效。结果：在荷瘤宿主中禁用ERβ特异性磷酸酪氨酸开关会加剧肿瘤生长。此外，在CD8+效应T细胞中定义了细胞自主的ERβ功能。机制上，TCR激活触发ERβ磷酸化，进而通过ERβ的非基因组作用增强下游TCR信号级联。S-雌马酚促进TCR激活，刺激ERβ磷酸酪氨酸开关，并增强抗PD-1 ICB免疫疗法。结论：我们的小鼠遗传研究清楚地证明了ERβ磷酸酪氨酸开关在CD8+ T细胞中调节ERβ依赖性抗肿瘤免疫的作用。我们的发现支持开发包括S-雌马酚在内的ERβ激动剂与ICB免疫疗法联合用于癌症治疗。