一种肿瘤条件性IL-15与免疫疗法安全协同以增强抗肿瘤免疫反应

在不引起免疫相关不良事件的情况下激活肿瘤浸润淋巴细胞是一项挑战，这也是导致癌症免疫疗法耐药的主要因素。白细胞介素（IL）-15能有效促进T细胞扩增和活化，但其临床应用受到剂量限制性毒性的限制。本研究开发了一种肿瘤条件性IL-15（pro-IL-15），它利用Fc片段和IL-15Rα-sushi结构域产生的空间位阻来屏蔽IL-15。到达肿瘤部位后，它可以被肿瘤相关蛋白酶切割，释放出IL-15超激动剂，从而产生强大的抗肿瘤活性。全身递送pro-IL-15显示出显著降低的毒性，但抗肿瘤功效并未受损。Pro-IL-15能产生更佳的效应细胞，并激活终末耗竭的CD8+ T细胞，从而克服检查点阻断耐药。此外，pro-IL-15促进过继性T细胞的趋化和活化，导致晚期实体瘤的根除和持久治愈。更重要的是，pro-IL-15通过改善CD8/Treg比值和干扰素-γ水平，显示出与IL-12和溶瘤病毒等其他免疫疗法协同作用的潜力，使局部和转移性冷肿瘤显著消退。总之，我们的结果表明，pro-IL-15代表了一种有吸引力的策略，既能克服当前免疫疗法的耐药性，又能避免毒性。