AAVrh32.33衣壳展现出意料之外的皮肤趋向性，不受免疫显性表位影响

皮肤基因疗法有潜力治疗多种皮肤病，但有效递送仍受限于皮肤的屏障特性和免疫监视。本研究鉴定出AAVrh32.33作为靶向皮肤基质区室的高效载体。在小鼠体内系统性给药后，AAVrh32.33介导了强效且持久的转基因表达，优先靶向真皮成纤维细胞和毛囊隆起细胞。表达在1个月时达到峰值，并持续长达2年，凸显了其对慢性疾病的适用性。为降低免疫原性，我们破坏了一个显性CD8+ T细胞表位，生成了IDPΔ变体。这种修饰减弱了肽特异性T细胞反应，同时保留了基质转导能力。在人皮肤外植体中，IDPΔ实现了高水平的基因表达，主要位于真皮成纤维细胞及其前体细胞中，证实了其转化相关性。最后，编码CCL17、CCL20和CCL22的载体在健康和炎症皮肤中均展示了局部靶向治疗性基因递送，强调了利用该平台重塑局部免疫反应的可行性。综上所述，这些发现确立了AAVrh32.33和IDPΔ作为持久性皮肤基因治疗的有前景平台，可直接应用于白癜风等需要长期调控真皮微环境的疾病。