AAV1载体的肌肉定向递送导致非人灵长类与人类中衣壳特异性T细胞耗竭

随着美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）对Zolgensma、Luxturna和Glybera的批准，重组腺相关病毒（rAAVs）被认为是基因转移的有效工具。然而，动物和人类研究表明，肌肉内（IM）AAV递送可触发针对AAV衣壳和/或转基因的免疫反应。在人类中，IM递送rAAV1也被描述为诱导对rAAV的耐受，其特征是外周存在衣壳特异性调节性T细胞（Tregs）。为了理解耐受机制及其涉及的参数，我们在恒河猴中测试了3种肌肉定向给药途径：IM递送、静脉肢体灌注和动脉内推注停留法。这3种方法均耐受良好，并导致转基因表达。有趣的是，肌肉中的基因转移在注射后第21天和第60天原位导致Tregs和耗竭T细胞浸润。在人类样本中，对这些细胞功能的深入分析表明，衣壳特异性耗竭T细胞在载体递送后至少5年仍可检测到，且通过阻断检查点通路可逆转耗竭。总体而言，我们的研究表明，肌肉基因转移后持续的转基因表达由Tregs和耗竭T细胞介导。