侧向扩散的AAV.SPR通过外周视网膜下注射实现向黄斑的安全高效RS1递送

RS1基因突变与X连锁视网膜劈裂症（XLRS）相关，这是男性青少年黄斑变性的常见原因。这些患者中心视网膜的劈裂腔阻碍了常规腺相关病毒（AAV）进行黄斑下递送。采用玻璃体内注射AAV的临床试验显示出疗效不足和炎症反应。本文中，我们在非人灵长类（NHP）视网膜中证明，一种侧向扩散的衣壳AAV.SPR，无需中心视网膜脱离即可转导黄斑/中心凹的光感受器，使转基因表达超出视网膜下注射（SRI）水泡边缘数毫米。AAV.SPR-hGRK1-RS1的外周SRI在NHP中心凹产生了强健且定位正确的RS1表达。尽管RS1是一种分泌蛋白，但其生物分布仍局限于AAV-RS1转导区域。在确立该方法的可行性后，我们进行了支持“ATSN-201”（NCT05878860）的临床前概念验证、安全性和有效性研究。在RS1KO小鼠中，一项“混合”有效性/安全性研究表明，ATSN-201治疗后，视网膜功能和结构得到剂量依赖性改善，且RS1定位正确。在NHP中进行的一项良好实验室规范（GLP）毒理学研究确定了最高评估剂量的安全性。AAV.SPR增强的转导和侧向扩散能力使其成为治疗包括但不限于XLRS在内的遗传性视网膜疾病的一个有吸引力的选择。