槲皮素治疗通过阻断Smad3依赖性G1细胞周期停滞来抑制SARS-CoV-2 N蛋白诱导的急性肾损伤

越来越多的证据表明，SARS-CoV-2可以感染肾脏并在危重COVID-19患者中引起急性肾损伤。然而，COVID-19诱导AKI的机制在很大程度上未知，且治疗仍然无效。本研究报道，在8周龄糖尿病db/db小鼠中，肾脏特异性过表达SARS-CoV-2 N基因可导致AKI，包括肾小管坏死以及血清肌酐和BUN水平升高，这种情况在年龄更大（16周）且患有潜在糖尿病肾病的个体中更为严重。槲皮素是一种从中药中纯化的产物，已被证明能有效治疗COVID-19患者，它能显著抑制有或无潜在DKD的糖尿病小鼠中SARS-CoV-2 N蛋白诱导的AKI。机制上，槲皮素能够阻断SARS-CoV-2 N蛋白与Smad3的结合，从而在体内和体外抑制Smad3信号传导以及通过p16依赖性G1细胞周期阻滞机制介导的细胞死亡。总之，SARS-CoV-2 N蛋白具有致病性，可通过Smad3依赖性G1细胞周期阻滞机制在糖尿病小鼠中引起严重的AKI，尤其是在年龄较大且存在DKD的小鼠中。重要的是，我们发现槲皮素可能是一种有效的中药化合物，能够通过阻断SARS-CoV-2 N-Smad3介导的细胞死亡通路来抑制COVID-19相关的AKI。