鞘内递送AAV-NDNF可改善ALS小鼠的疾病进展

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，其特征是运动神经元进行性退化和神经肌肉去神经支配。腺相关病毒（AAV）介导的营养因子递送被认为是潜在的治疗策略。在此，我们展示了AAV介导的神经元源性神经营养因子（NDNF）过表达对SOD1G93A ALS模型小鼠的显著作用。首先，我们采用AAV-PHP.eB衣壳，通过鞘内递送实现靶蛋白在脑和脊髓中的广泛表达。然后，我们测试了AAV-NDNF在疾病不同阶段对SOD1G93A小鼠的作用。有趣的是，在症状后期早期递送AAV-NDNF显著改善了运动表现并减轻了体重减轻。在症状中期注射仍可改善运动能力，尽管未能减轻体重减轻。晚期注射也延长了SOD1G93A小鼠的寿命。此外，NDNF表达促进了脊髓运动神经元的存活，减少了异常蛋白聚集，并保留了神经支配的神经肌肉功能。我们进一步分析了NDNF表达的信号通路，发现它激活了细胞存活和生长相关的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路，并下调了凋亡相关通路。因此，鞘内递送AAV-NDNF为ALS的治疗提供了潜在策略。