HRMECs中的乳酸结合蛋白DNMT3A通过HIF-1α乳酸化上调VEGFA促进血管生成

背景：眼部新生血管形成是导致失明的主要原因。缺氧与视网膜血管生成相关。缺氧导致乳酸积累，这通常先于蛋白质乳酸化，并在眼部新生血管形成中起关键作用。然而，其潜在机制尚不清楚。本研究旨在探讨DNA甲基转移酶DNMT3A在眼部新生血管形成缺氧后乳酸化调控中的作用。结果：DNMT3A通过调控乳酸衍生的HIF-1α乳酸化来控制内皮细胞血管生成。在氧诱导视网膜病变进展过程中，我们检测到内皮细胞中DNMT3A、HIF-1α乳酸化和血管内皮生长因子（VEGF）水平升高。外源性乳酸给药显著增强血管生成，而在存在或不存在DNMT3A的情况下抑制乳酸摄取可阻止内皮细胞血管生成并减弱HIF-1α乳酸化。我们证明调节DNMT3A表达可改变HIF-1α乳酸化水平，从而影响体外和体内的血管生成。结论：DNMT3A促进乳酸转运至细胞核，通过HIF-1α乳酸化上调VEGFA，从而刺激内皮细胞血管生成。靶向乳酸-DNMT3A/HIF-1α乳酸化/VEGFA通路可能为治疗眼部新生血管性疾病提供新的治疗策略。