使用阿巴西普或达沙替尼进行短期预防性免疫抑制可预防AAV基因转移中的免疫反应

针对腺相关病毒（AAV）载体衣壳和转基因产物的免疫反应是基因治疗有效性和安全性的主要障碍。衣壳抗体会导致补体激活并阻止重复给药，而T细胞反应则可能介导肝脏毒性。此外，针对转基因产物的反应会对治疗产生负面影响并导致组织毒性。本研究探讨了在AAV给药时使用短期预防性免疫抑制作为减轻免疫反应的手段，采用了两种临床批准但作用机制不同的药物：阿巴西普（一种阻断T细胞共刺激的CTLA-4-Ig融合蛋白）和达沙替尼（一种靶向T细胞受体信号传导的小分子SRC激酶抑制剂）。小鼠模型中的结果表明，两种药物均能完全阻断针对衣壳的中和抗体形成，允许通过全身途径重复给药，并抑制针对衣壳的CD8+ T细胞反应，尽管阿巴西普总体上显示出更高的疗效。此外，两种药物都抑制了针对人凝血因子IX和卵清蛋白等转基因产物的适应性免疫反应。这些发现确定了两种临床上可行的策略，用于管理针对AAV及其载物的体液和细胞免疫。由于其选择性、药代动力学/药效学特性以及安全性，阿巴西普作为一种免疫抑制剂显得特别有前景，可能关键性地改善AAV基因治疗的临床转化潜力。