评估HbH-CS病网织红细胞中的NSUN3，反映成红细胞中的细胞应激

血红蛋白H病-Constant Spring（HbH-CS）代表一种严重的α-地中海贫血变异型，其基本病理机制涉及α-珠蛋白链合成不足。这种缺乏导致游离β-珠蛋白链聚集形成不稳定的血红蛋白H（HbH），进而诱导红细胞内氧化应激失衡。这种失衡导致活性氧（ROS）异常积累，促进脂质过氧化，最终产生丙二醛（MDA）和谷胱甘肽（GSH）显著耗竭。同时，Nrf2转位至细胞核，激活抗氧化反应元件（ARE）以减轻细胞应激。在此，我们报道NSUN3（与ALKBH1一起，通过m5C→f5C修饰维持线粒体功能）在HbH-CS患者网织红细胞中异常过表达，并利用K562细胞（具有红系分化潜力并保留完整的珠蛋白基因簇）构建了NSUN3过表达/沉默的体外细胞模型。功能实验表明，NSUN3过表达显著加剧了细胞内ROS和MDA的积累，导致GSH水平降低，并降低了细胞总抗氧化能力（T-AOC）。这可能是由于通过异常的m5C→f5C修饰抑制线粒体呼吸链复合物I、II和IV的合成，导致ROS积累。此外，NSUN3过表达通过抑制Nrf2的磷酸化，阻碍其转位到细胞核，削弱细胞抗氧化系统，进一步加剧氧化应激。此外，我们还观察到NSUN3过表达加剧了细胞内DNA损伤并抑制了细胞增殖活性，而沉默NSUN3则呈现相反结果。我们的研究初步揭示了NSUN3通过表观遗传修饰调控红细胞氧化应激的分子机制。这些发现有助于加深对HbH-CS患者临床管理的理解。