小鼠组织的三元编码DNA甲基化图谱

背景：DNA胞嘧啶修饰，包括5-甲基胞嘧啶（5mC）和5-羟甲基胞嘧啶（5hmC），是具有不同功能的关键表观遗传调控因子。由于传统基于亚硫酸氢盐转化的分析方法存在局限性，解析跨组织和细胞类型的三元编码（C、5mC、5hmC）仍然是一个关键优先事项。结果：在此，我们利用结合亚硫酸氢盐和酶（bACE）转化与小鼠甲基化BeadChip，生成了覆盖29种小鼠组织类型、年龄8–76周、两种性别的265个5mC和5hmC碱基分辨率三元编码修饰图谱。我们的图谱揭示了5hmC分布的复杂语法，受细胞有丝分裂活性、染色质状态以及与同一和邻近CpG位点的5mC相互作用共同塑造。值得注意的是，我们证明5hmC显著补充了基于5mC的生物标志物在描绘大脑和非大脑组织细胞身份方面的作用。每种修饰状态，包括单独的5hmC，都能准确区分组织类型，实现高精度的机器学习分类表观遗传身份。此外，三元甲基化组的变异广泛涉及基因转录变异，与年龄相关的变化与基因表达以组织依赖性方式相关。结论：我们的工作揭示了组织、性别和年龄如何共同调控两种胞嘧啶修饰的动态，扩展了DNA修饰生物标志物发现的范围，并为探索发育和疾病中的表观遗传动态提供了参考图谱。