靶向富亮氨酸重复丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶2使胰腺导管腺癌对抗PD-L1免疫治疗敏感

胰腺导管腺癌（PDAC）对免疫检查点阻断治疗不敏感，肿瘤免疫逃逸的负反馈可能部分原因。我们分离了CD8+ T细胞并在体外培养。进行了蛋白质组学分析，比较了用条件培养基培养的Panc02细胞系的变化，并鉴定了富亮氨酸重复激酶2（LRRK2）作为差异基因。LRRK2表达与PDAC临床样本中CD8+ T细胞空间分布相关，并在体外通过干扰素γ（IFN-γ）刺激被CD8+ T细胞上调。在小鼠中，敲低或药理学抑制LRRK2激活了抗胰腺癌免疫反应，这意味着LRRK2作为免疫抑制基因。机制上，LRRK2在T210位点磷酸化PD-L1，抑制其泛素化介导的蛋白酶体降解。LRRK2抑制减弱了PD-1/PD-L1阻断介导的T细胞诱导的LRRK2/PD-L1上调，从而使小鼠对抗PD-L1治疗敏感。此外，腺苷钴胺素，维生素B12的活化形式，被发现是LRRK2的广谱抑制剂，可以在体内抑制LRRK2并使PDAC对免疫治疗敏感，这可能赋予LRRK2抑制临床转化价值。因此，PD-L1阻断联合LRRK2抑制可能是PDAC的一种新型治疗策略。