AMPK激活耦合SENP1-Sirt3轴保护免受急性肾损伤

急性肾损伤（AKI）是一种严重的临床状况，可导致肾纤维化，目前缺乏特异性治疗选择。在本研究中，我们使用叶酸（FA）和缺血再灌注诱导（IRI）的AKI模型，探讨了SENP1-Sirt3信号通路及其与近端肾小管上皮细胞（PTECs）线粒体功能障碍的相关性。我们的研究结果表明，Sirt3 SUMO化位点突变（Sirt3 KR）或药理刺激（二甲双胍）通过降低线粒体SOD2的乙酰化水平、减少线粒体活性氧（mtROS）、随后恢复线粒体ATP水平、逆转线粒体形态并减轻细胞凋亡，从而保护小鼠免受AKI及随后的肾脏炎症和纤维化。此外，使用N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）或MitoQ降低mtROS水平同样减轻了小鼠的AKI。代谢组学分析进一步表明，与Sirt3野生型（WT）小鼠相比，Sirt3 KR小鼠在AKI期间抗氧化剂增加和代谢转变。使用二甲双胍激活AMPK通路促进了SENP1-Sirt3轴，并保护PTECs免受凋亡。因此，通过代谢相关的AMPK通路激活的线粒体中Sirt3去SUMO化增强，通过Sirt3-SOD2-mtROS保护免受AKI，并随后减轻肾脏炎症和纤维化，这代表了AKI的潜在治疗靶点。