基于CasRx的Wnt激活在小鼠肺损伤模型中促进肺泡再生并改善肺纤维化

Wnt/β-catenin信号通路是再生医学中一个极具吸引力的靶点。作为干细胞活性和组织再生的强大驱动力，Wnt信号可以促进成纤维细胞增殖和活化，导致纤维化，而持续的Wnt信号传导又可能致癌。因此，为了利用其治疗潜力，Wnt信号的激活必须是瞬时的、可逆的和组织特异性的。在肺中，Wnt信号对于肺泡干细胞活性和肺泡再生至关重要，而这一过程在肺纤维化中受损。在肺上皮中激活Wnt/β-catenin信号可能具有抗纤维化作用。本研究通过气管内注射腺相关病毒6（AAV6），选择性地将CasRx递送至肺上皮细胞，通过同时降解Wnt/β-catenin信号通路的负调控因子Axin1和Axin2的mRNA，从而可逆地激活Wnt信号。有趣的是，CasRx介导的、仅在肺上皮中特异性发生的Wnt激活，不仅能促进肺泡II型细胞增殖和肺泡再生，还能抑制博来霉素诱导损伤导致的肺纤维化，这在预防性和治疗性两种情境下均有效。我们的研究为治疗肺纤维化提供了一种有吸引力的策略，并对再生医学具有普遍意义。