PD-1和TIGIT下调对CD19靶向CAR-T细胞效应及早期记忆表型的不同影响

靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞已成为复发难治性B细胞恶性肿瘤患者的重要治疗选择。然而，由于多种耐药机制，包括多种抑制性免疫检查点受体的高表达，仍有相当一部分患者无法从该疗法中获益。在此，我们报告了一种慢病毒“二合一”CAR-T方法，通过将双短发夹RNA（shRNA）表达盒整合到CAR载体中，同时下调两个检查点受体。利用该系统，我们评估了在四种不同检查点组合（PD-1/TIM-3、PD-1/LAG-3、PD-1/CTLA-4和PD-1/TIGIT）背景下靶向CD19的CAR-T细胞，发现PD-1/TIGIT下调的CAR-T细胞能独特地发挥协同抗肿瘤作用。重要的是，功能和表型分析表明，PD-1的下调增强了短期效应功能，而TIGIT的下调主要负责维持分化程度较低/耗竭状态较轻的状态，这为观察到的协同作用提供了潜在的机制。从弥漫性大B细胞淋巴瘤患者来源的T细胞生成的PD-1/TIGIT下调CAR-T细胞也显示出强大的抗肿瘤活性和体内持久性的显著改善。PD-1/TIGIT下调的CD19靶向CAR-T细胞在成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者中的疗效和安全性目前正在评估中（ClinicalTrials.gov: NCT04836507）。