解码三维染色质结构揭示前列腺癌中层级基因调控背后的不同增强子类别

背景：转录过程由非编码调控元件控制，其中超过70%是假定的增强子。这些增强子包含超过600,000个区域，并以组蛋白修饰为标志。然而，癌症中改变的增强子如何在三维染色质结构内协同作用以驱动致癌程序的机制仍知之甚少。结果：通过整合来自前列腺的201个H3K27ac ChIP-seq数据集，我们鉴定了3,216个高置信度的前列腺癌特异性假定增强子。在代表性chr6q24.1位点通过Region Capture Micro-C进行的超高分辨率染色质相互作用分析揭示，这些增强子与启动子形成癌症特异性、高度嵌套的相互作用，这些相互作用汇聚成一个在正常前列腺细胞中不存在的多连接枢纽。对这些增强子逐一进行CRISPR/Cas9扰动，可以区分枢纽内的增强子类别。删除一个中央增强子会导致整个枢纽范围内的增强子活性和结构崩溃，从而导致靶基因下调、增殖受损和克隆形成生长减少。相比之下，删除一个冗余增强子仅导致最小的转录变化，因为邻近的增强子通过补偿性的结构重连来挽救癌症信号传导，这种重连加强了替代的增强子-启动子相互作用。我们还观察到，在前列腺癌中被激活的先驱转录因子FOXA1直接结合这些增强子并调控不同的增强子类别，导致不同程度的染色质可及性和基因表达变化。结论：这些发现表明增强子以协调的方式发挥作用，形成多连接的癌症特异性染色质相互作用枢纽，不同的增强子类别对基因调控的贡献不同。这项研究提高了我们以细胞类型特异性方式调节基因表达的能力，为精准治疗开辟了新途径。