发现具有抗肥胖功效的昼夜节律时钟激活剂：通过抑制脂肪细胞发育和肥大

脂肪细胞中昼夜节律时钟驱动的代谢途径协调对于维持营养稳态是必需的，时钟失调易导致肥胖和胰岛素抵抗的发展。然而，利用药理学手段促进有益的时钟作用以干预代谢疾病仍有待探索。在此，我们报告了时钟激活分子的鉴定和表征，这些分子对脂肪细胞发育和肥大具有发育阶段依赖性的抑制作用，从而在体内产生显著的抗肥胖功效。氯己定及其新衍生物CM002均能增强脂肪细胞中的时钟振荡，诱导核心时钟组分并缩短周期长度。这些分子对时钟的激活通过转录诱导Wnt信号通路来阻断脂肪生成，阻止了成脂祖细胞的谱系定向和终末分化。在成熟脂肪细胞中，CM002通过抑制脂肪生成程序，以时钟依赖的方式减弱脂质储存。此外，在正常或肥胖小鼠体内施用CM002，可增强不同脂肪库中的时钟输出，显著抑制成脂和脂肪生成途径，从而消除脂肪细胞肥大并促进胰岛素敏感性。总之，我们的研究为开发时钟激活剂作为抗肥胖治疗的新途径提供了机制基础，并显示出对2型糖尿病的潜在治疗益处。