脂质纳米颗粒递送反义Gapmer减轻面肩肱型肌营养不良症小鼠模型的病理

面肩肱型肌营养不良症（FSHD）是一种由骨骼肌中DUX4基因异常激活引起的进行性肌肉消耗性疾病。靶向DUX4的反义寡核苷酸（ASO）已显示出治疗潜力，但系统性递送和疗效方面的挑战限制了其临床应用。本研究探索了脂质纳米颗粒（LNP）介导的优化锁核酸（LNA）和2'-O-甲氧乙基（MOE）Gapmer递送，以增强其治疗潜力。在FSHD患者来源的肌肉细胞中，与未处理的对照组相比，Gapmer降低了DUX4表达并改善了肌源性分化指标。体内研究表明，与裸Gapmer相比，LNP包封提高了Gapmer在骨骼肌组织中的生物利用度，同时保持了良好的安全性。在iDUX4pA小鼠中进行单次全身注射可适度降低DUX4水平，但未带来显著的功能改善。然而，每周重复注射导致骨骼肌中DUX4敲低高达约60%，抑制了其下游靶标，改善了握力和跑步机表现，并减轻了肌肉病理。这项研究表明，LNP介导的Gapmer递送可能是改善iDUX4pA小鼠骨骼肌生物分布的候选策略。这项工作为进一步的临床前优化以及额外的安全性和有效性研究提供了初步的概念验证。