BCL10基因连接区新型截短变异导致渗漏性免疫缺陷表型

背景：BCL10是CARD-BCL10-MALT1 (CBM)复合物的核心组分，为抗原受体介导的NF-κB活化所必需。BCL10缺乏症是一种极其罕见的常染色体隐性联合免疫缺陷，迄今仅报道6例患者。本研究旨在描述一种新型纯合BCL10变异的临床、免疫学和分子特征，并探索与其“渗漏性”表型相关的机制。 方法：进行了临床/免疫表型分析、全外显子组和桑格测序、转录本和蛋白研究、信号通路、细胞因子和T细胞增殖分析，以及单细胞RNA测序（scRNA-seq）。 结果：在一名患有联合免疫缺陷和免疫失调、感染相对较轻、终末效应偏向性淋巴细胞和部分Treg细胞保留的患者中，鉴定出一种新型纯合BCL10 c.345_346dup (p.Gly116GlufsTer3)变异。在PBMCs中，该变异减少了全长BCL10转录本和BCL10蛋白，同时增加了N端转录本；HEK293T过表达实验显示，该突变体在体外可产生少量截短蛋白。NF-κB信号通路具有刺激依赖性，T细胞在PMA/ionomycin刺激后p-p65诱导几乎缺失，但在TNF-α或LPS刺激后则相对保留或增强。T细胞增殖在抗CD3/CD28刺激下部分保留，但在单独抗CD3刺激下几乎消失。scRNA-seq揭示了异常的Treg相关基因表达、T细胞和NK细胞中激活/凋亡/衰老程序增加、B细胞和单核细胞中炎症信号增强，以及AP-1/MAPK、炎症性NF-κB和IFN应答通路富集。 结论：这种新型的连接区截短BCL10变异与具有免疫失调特征的“渗漏性”联合免疫缺陷相关。CBM依赖的NF-κB激活缺陷与CBM非依赖的炎症及AP-1/MAPK相关程序的二次激活并存，表明炎症重塑可能导致了这种非典型表型。