抑制p300/CREBBP催化活性在AML中驱动情境依赖的转录激活

EP300/CREB结合蛋白（p300/CREBBP）的赖氨酸乙酰转移酶（KAT）活性传统上被认为与转录激活相关，这主要归因于组蛋白残基（如组蛋白H3赖氨酸27乙酰化，H3K27ac）的乙酰化。本研究显示，在急性髓系白血病（AML）中，抑制p300/CREBBP催化作用反而能增加转录。我们结合新生转录和总转录的时间分辨动态，以及p300/CREBBP及其相关转录因子/共调节因子的染色质结合动态（通过染色质下拉蛋白质组学、乙酰化蛋白质组学和基序富集推断），揭示了p300/CREBBP催化抑制后转录重编程的机制。同时，我们利用全基因组CRISPR-Cas9敲除筛选和聚焦的Perturb-seq筛选，剖析了单个p300/CREBBP乙酰化相互作用组成员对KAT抑制的功能贡献。这些方法共同揭示，KAT抑制反常地保留了p300/CREBBP，并促进了转录因子的协同组装，在部分调控元件处增加了H3K27乙酰化。该效应在富含干扰素调节因子（IRF）基序的位点（包括干扰素刺激基因，ISGs）最为显著，KAT抑制在此触发了p300/CREBBP的积累并增强了组合型转录因子结合，从而招募了ISG激活因子STAT1。因此，ISG位点转变为转录激活状态，诱导了细胞周期停滞、分化和凋亡。在治疗上，将KAT抑制与干扰素-α联用增强了ISG表达，在体外协同驱动AML细胞死亡，并显著延长了AML异种移植模型和小鼠模型的生存期。这些发现完善了我们对p300/CREBBP KAT活性的理解，证明在催化抑制下，协同的转录因子组装可以重构含p300/CREBBP的复合物以诱导转录，这为通过催化抑制在AML及其他疾病中重编程干扰素驱动程序提供了转化意义。