靶向Jun-Irf8-CD36轴减轻脊髓损伤后纤维化瘢痕形成并促进功能恢复

背景：纤维化瘢痕形成是脊髓损伤（SCI）后阻碍神经再生和长期功能恢复的重要病理障碍。然而，损伤瘢痕内关键促纤维化介质的空间分布以及驱动成纤维细胞活化的上游调控机制仍未完全阐明。本研究旨在表征SCI后CD36相关的纤维化重塑，并确定靶向c-Jun–Irf8–CD36轴是否可以减轻瘢痕形成、改善再生微环境并促进功能恢复。方法：本研究整合单细胞RNA测序和空间转录组分析，以表征SCI瘢痕中CD36的表达模式并鉴定成纤维细胞亚群。在小鼠SCI模型中给予药物干预，使用丹酚酸B（SAB）抑制CD36，使用T5224阻断AP-1/c-Jun活性。进行组织学和免疫荧光分析以评估成纤维细胞积累、细胞外基质沉积、血管生成和轴突再生，同时进行纵向行为学评估运动功能。通过CUT&Tag和双荧光素酶报告基因实验研究c-Jun–Irf8–CD36的转录调控，并结合单细胞/空间分析评估治疗后成纤维细胞亚簇的重塑，实现机制验证。结果：空间和单细胞分析表明，CD36主要定位于损伤瘢痕内，与纤维化进展相关，并在特定成纤维细胞亚群中优先上调。SAB介导的CD36抑制显著减少P4HB+成纤维细胞积累，减轻纤维化沉积，增强血管生成和轴突再生，并改善后肢功能恢复。机制上，c-Jun在瘢痕区域上调，并通过Irf8激活间接促进CD36转录，建立了c-Jun–Irf8–CD36信号轴。CUT&Tag和报告基因实验证实c-Jun与Irf8启动子结合，导致Irf8驱动的CD36转录。同样，T5224下调CD36表达，减少成纤维细胞聚集和基质沉积，促进血管重塑，并促进早期功能恢复。这些发现表明，调节该信号通路可显著抑制病理性瘢痕形成并促进近乎无瘢痕愈合，从而为组织再生提供理想的微环境。多组学分析进一步揭示，T5224选择性地抑制CD36+成纤维细胞亚群的异常扩增，并将其转录状态重编程为纤维化程度较低的表型。结论：c-Jun–Irf8–CD36轴是SCI后纤维化瘢痕形成的关键调节因子。通过CD36抑制（SAB）或AP-1/c-Jun阻断（T5224）靶向该通路可减轻纤维化、重塑瘢痕微环境、增强组织修复并促进功能恢复，为中枢神经系统损伤提供了一种有前景的治疗策略。