靶向Jun-Irf8-CD36轴可减轻脊髓损伤后纤维化瘢痕形成并促进功能恢复

背景：纤维化瘢痕形成是脊髓损伤（SCI）后阻碍神经再生和长期功能恢复的重要病理障碍。然而，病变瘢痕内关键促纤维化介质的空间分布以及驱动成纤维细胞活化的上游调控机制仍未明确。本研究旨在表征SCI后CD36相关的纤维化重塑，并确定靶向c-Jun-Irf8-CD36轴是否能减轻瘢痕形成、改善再生微环境并促进功能恢复。 方法：本研究整合了单细胞RNA测序和空间转录组分析，以表征CD36表达模式并识别SCI瘢痕内的成纤维细胞亚群。在小鼠SCI模型中进行了药理学干预，使用丹酚酸B（SAB）抑制CD36，使用T5224阻断AP-1/c-Jun活性。进行了组织学和免疫荧光分析，以评估成纤维细胞积累、细胞外基质沉积、血管生成和轴突再生，同时进行运动功能的纵向行为学评估。通过CUT&Tag和双荧光素酶报告基因检测验证了c-Jun-Irf8-CD36转录调控的机制，并辅以整合的单细胞/空间分析来评估治疗后成纤维细胞亚群的重塑。 结果：空间和单细胞分析表明，CD36主要定位于病变瘢痕内，与纤维化进展相关，并在特定的成纤维细胞亚群中优先上调。SAB介导的CD36抑制显著减少了P4HB+成纤维细胞的积累，减轻了纤维化沉积，增强了血管生成和轴突再生，并改善了后肢功能恢复。机制上，c-Jun在瘢痕区域上调，并通过激活Irf8间接促进CD36转录，从而建立了c-Jun-Irf8-CD36信号轴。CUT&Tag和报告基因检测证实c-Jun与Irf8启动子结合，导致Irf8驱动的CD36转录。类似地，T5224下调了CD36表达，减少了成纤维细胞聚集和基质沉积，促进了血管重塑，并促进了早期功能恢复。这些发现表明，调节该信号通路可以显著抑制病理性瘢痕形成并促进近似无瘢痕的愈合，从而为组织再生提供理想的微环境。多组学分析进一步揭示，T5224选择性地抑制了CD36+成纤维细胞亚群的异常扩增，并将其转录状态重编程为纤维化程度较低的亚型。 结论：c-Jun-Irf8-CD36轴是SCI后纤维化瘢痕形成的关键调节因子。通过抑制CD36（SAB）或阻断AP-1/c-Jun（T5224）来靶向该通路，可减轻纤维化、重塑瘢痕微环境、增强组织修复并促进功能恢复，为中枢神经系统损伤的治疗提供了一种有前景的策略。