单细胞分辨率下雷尼-血管紧张素-醛固酮阻断剂对ZSF1大鼠糖尿病肾病的药物效应

关键点：在糖尿病肾病的远端肾单位损伤状态下，组织蛋白酶D调控了依那普利的效应。依那普利减少了与远端肾单位细胞相互作用的促炎性髓系细胞表达触发受体2+巨噬细胞。与依那普利相关的基因特征可根据纤维化和功能结局对人类肾脏进行分层。背景：糖尿病肾病是全球肾衰竭的主要原因。雷尼-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂，如依那普利，几十年来一直被用作抗蛋白尿、抗高血压和肾脏保护剂。然而，其确切的细胞作用类型和分子机制尚不清楚。先前的研究主要强调了近端肾单位的损伤模式，而对其他肾单位节段的潜在贡献描述不足。方法：本研究利用最先进的单细胞转录组学技术，在Zucker自发性高血压肥胖大鼠中阐明了发挥依那普利药物效应的潜在靶细胞和驱动分子。结果：我们确定了在长期依那普利治疗背景下远端肾单位的损伤细胞状态。我们发现组织蛋白酶D（一种组织RAAS效应物）是依那普利效应的重要调节因子，并揭示了髓系细胞表达触发受体2+常驻巨噬细胞是远端肾单位来源信号的主要接收者。最后，我们表明，与依那普利相关的基因特征允许根据疾病相关结局指标（如肾功能和纤维化）对人类肾脏样本进行分层。结论：我们报告了组织蛋白酶D作为依那普利效应的重要调节因子，涉及远端肾单位与髓系细胞表达触发受体2+常驻巨噬细胞之间的相互作用。我们还证明了与依那普利相关的基因特征可以根据疾病相关结局指标对人类肾脏样本进行分层。