整合应激反应与药物性急性肾损伤：激活ATF4-STAT1-GBP2信号通路的参与

关键点：整合应激反应促进药物性急性肾损伤。激活转录因子4通过激活信号转导与转录激活因子1-鸟苷酸结合蛋白2信号通路，促进药物性急性肾损伤中肾小管上皮细胞的焦亡。背景：焦亡在清除病原体和促进组织修复中起着关键作用；然而，持续的焦亡驱动炎症会加速肾损伤和疾病进展。因此，阐明调控焦亡的机制对于开发有效的炎症性肾病（如目前缺乏特异性治疗方案的急性肾损伤）疗法至关重要。方法：使用单细胞RNA测序、免疫组织化学和免疫荧光评估药物性急性肾损伤后肾小管上皮细胞的变化。通过RNA测序、基因组操作、转录组学分析、荧光素酶报告基因检测、免疫共沉淀和蛋白质印迹法获得机制性见解。使用转基因小鼠模型和药理学干预进一步评估肾小管上皮细胞的命运。结果：我们确定激活转录因子4是药物性急性肾损伤中炎症的关键调节因子。作为整合应激反应的主要调节因子，ATF4在人和小鼠的急性肾损伤模型中均于肾小管中显著上调，并与肾功能障碍呈正相关。在肾小管上皮细胞中特异性敲除ATF4显著改善了肾功能障碍、炎症和线粒体凋亡，而激活ATF4则加剧了这些病理特征。从机制上讲，抑制ATF4抑制了信号转导与转录激活因子1的磷酸化并破坏其与鸟苷酸结合蛋白2的相互作用，从而减弱了NLR家族Pyrin结构域包含蛋白3炎症小体的激活，防止了肾小管上皮细胞的焦亡，并改善了肾功能。值得注意的是，抑制ATF4——无论是通过我们优先考虑的整合应激反应拮抗剂ERMT1进行药理学抑制，还是通过工程化纳米生物制剂介导的肾小管上皮细胞沉默——都显著减轻了肾脏炎症和损伤。结论：ATF4通过信号转导与转录激活因子1-鸟苷酸结合蛋白2信号通路促进药物性急性肾损伤中的焦亡。