单细胞RNA测序分析揭示依鲁替尼治疗的CLL患者中独特的肿瘤和免疫抑制性T细胞表型

目的：布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的发展及其在临床实践中的应用是慢性淋巴细胞白血病治疗的一大进步。然而，依鲁替尼或其他BTK抑制剂的单药治疗即使延长治疗时间也无法诱导完全缓解或检测不到微小残留病。因此，需要了解依鲁替尼敏感和耐药CLL细胞以及免疫微环境的差异，以确定在BTK抑制剂治疗期间控制残留病的治疗方法。实验设计：本研究利用单细胞RNA测序技术，调查了依鲁替尼治疗的CLL患者外周血单个核细胞的细胞异质性。结果：我们在依鲁替尼敏感和耐药患者的B细胞簇中发现了独特的转录异质性。依鲁替尼敏感细胞显示出B细胞群富集，并伴有MHC I分子和TNF家族成员的上调。此外，我们观察到在依鲁替尼耐药样本中，炎症反应和代谢相关通路减少，而细胞应激反应和DNA修复程序增加。依鲁替尼耐药患者的T细胞显示出调节性T细胞的扩增和耗竭的CD8效应T细胞区室。此外，来自依鲁替尼耐药患者的CD14+和CD16+单核细胞优先表达抗病毒免疫的基因表达程序。结论：在单细胞水平上，我们的研究结果展示了肿瘤区室和免疫微环境中的转录异质性图景。总体而言，这些发现突出了与依鲁替尼耐药相关的循环免疫细胞的转录变化，表明T细胞耗竭和单核细胞极化伴随并可能促进长期BTK抑制剂治疗期间的耐药性。