肝细胞FoxO1的表观遗传抑制破坏局部免疫稳态并促进肝脏炎症

背景与目的：破坏肝脏免疫稳态会驱动炎症。最近证据将免疫调节焦点转向肝细胞，但其机制仍不明确。Forkhead box O1 (FoxO1) 是关键稳态调节因子，但其在肝脏免疫稳态中的作用未知。本研究旨在阐明肝细胞FoxO1在肝脏免疫稳态和炎症中的作用。方法与结果：分析了不同炎症相关肝病患者肝脏中FoxO1的表达及其与炎症的关联。建立了肝细胞特异性Foxo1敲除 (Foxo1△hepa) 小鼠。在酒精性肝炎和肝血吸虫病小鼠模型中应用了肝细胞特异性基因干扰。进行了转录组学、单细胞RNA测序和CUT&Tag分析以阐明潜在机制。在人类炎症性肝脏中，肝细胞FoxO1水平普遍下降，并与炎症和纤维化呈负相关。Foxo1△hepa小鼠在出生后约15-18周表现出轻度自发性肝脏炎症，伴有NKT细胞和中性粒细胞积聚。在患有酒精性肝炎或肝血吸虫病的Foxo1△hepa小鼠中，清除NKT细胞可显著减少中性粒细胞积聚，并保护肝脏免受炎症和损伤。机制上，FoxO1促进视黄酸合成以诱导肝细胞CD1d表达，这是调节NKT细胞凋亡所必需的。创新性地发现，肝细胞中JMJD1C表达降低导致Foxo1启动子处的组蛋白H3赖氨酸9 (H3K9) 二甲基化，从而抑制其转录并破坏局部免疫稳态。结论：我们的发现揭示了一种迄今未被认识的、基于肝细胞的肝脏炎症控制机制，其中由JMJD1C维持的肝细胞FoxO1通过诱导CD1d来抑制局部NKT细胞和中性粒细胞，为炎症性肝病提供了有前景的靶点。