TGFβ信号通路促进额颞叶变性类器官模型中星形胶质细胞活化与TDP-43蛋白病

颗粒蛋白前体（GRN）基因的显性突变导致额颞叶变性（FTLD-GRN），而纯合GRN突变则导致儿童期神经退行性疾病神经元蜡样脂褐质沉积症。尽管最近的转录组学研究揭示了FTLD-GRN疾病终末阶段存在严重的胶质和神经元病理，但破坏胶质-神经元稳态的机制仍不清楚。利用诱导多能干细胞（iPSC）来源的皮质类器官，我们发现GRN-/-和GRNR493X突变导致早发的星形胶质细胞增生，进而促进神经元应激和突触丢失。单细胞转录组学和组织病理学分析显示，在GRN-/-和GRNR493X/R493X星形胶质细胞中，TGFβ信号通路被显著激活，并伴有免疫激活特征、突触支持丧失以及星形胶质细胞胞质中丰富的pTDP-43+纤维，这是FTLD-GRN的特征性表现。有趣的是，阻断TGFβ信号通路可减轻GRN-/-类器官中的星形胶质细胞活化和pTDP-43蛋白病。总之，这些结果为星形胶质细胞活化在颗粒蛋白前体缺乏导致的神经退行性疾病中的细胞自主作用提供了新的见解。