炎症增加Shank3单倍体不足小鼠行为损伤外显率——能否解释自闭症的行为退化？

行为退化发生在约40%的SHANK3相关自闭症谱系障碍（ASD）个体中。我们先前报道，在SHANK3单倍体不足患者的小队列中，由亚临床感染引发的显著行为退化对免疫调节治疗有反应。我们假设行为退化源于SHANK3缺陷与神经炎症之间的相互作用。使用未表现出显著行为损伤的Shank3外显子4-22缺失杂合突变（Sh3+/-）小鼠，我们建立了一个临床前模型——通过腹腔注射脂多糖（LPS）使Shank3单倍体不足小鼠接受系统性炎症挑战。我们发现，LPS挑战两周后，野生型小鼠（WT）恢复，但Sh3+/-小鼠表现出运动障碍、焦虑样行为和过度理毛，类似于Shank3外显子4-22缺失纯合突变体。抗炎治疗部分逆转了LPS诱导的行为改变。转录组分析显示，在LPS挑战的Sh3+/-小鼠中，神经炎症相关基因上调，而突触功能相关基因下调。特别是，促炎基因和小胶质细胞标志物过度激活，这可能源于Sh3+/-小鼠中Toll样受体4（TLR4）的增加。小胶质细胞过度激活增加了突触吞噬并破坏了突触蛋白，这可能是LPS触发Sh3+/-小鼠行为表型恶化的基础。总之，我们的研究结果表明，神经炎症增加了Shank3单倍体不足小鼠行为损伤的外显率，并为未来研究人类SHANK3相关疾病的行为退化提供了潜在的机制支持。