作者信息Dan Sarni, Gráinne Neary, Paula L Carroll, Chris S Vink, Caroline V Billard, Tomoya Isobe, Xiong Weng, Jordan R Portman, Daniel L McCartney, Patricia Heyn, Rob J van 't Hof, Linda R Morrison, Carol-Anne Martin, Colin Stok, Margaret E Harley, Andrea Leitch, Maarten van den Ancker, Nic Robertson, Laura Kitto, Richard Clark, Michael Rennie, Anna Popravko, Jessica J McClure, David A Parry, Giuseppina Camiolo, Tom Leah, Hélène Jakobczyk, Roly Megaw, Lisa McKie, Grant F Marshall, Nika Balkic, Jeanne Amiel, Tania Barragán Arévalo, Grace Bronken McCarthy, Catherine A Buchanan, Alexandre Buffet, Alberto Cascón, Benjamin Cogne, Solene Conrad, Anna Maria Cueto-González, Maria Currás-Freixes, Gunnar Douzgos Houge, Chin-To Fong, Jaya K George-Abraham, Kate Gibson, Lourdes Ibáñez, Nicola Longo, Charlotte Lussey-Lepoutre, Bradley S Miller, Alejandro Moles-Fernandez, Nishitha R Pillai, Tatiana Tvrdik, Marie Vincent, Emiy Yokoyama, Catherine M Abbott, Francisco Jose Sanchez-Luque, Katrin Ottersbach, Cosimo De Bari, Anke J Roelofs, Rebekah Tillotson, Kamil R Kra
组织功能衰退和再生能力下降是许多慢性疾病的基础。由于时间跨度长达数十年且病因多因素，实验性地建立此类组织衰老的机制基础面临巨大挑战。表观遗传改变被认为具有关键的病因学作用，但它们是相关还是因果关系，以及它们对特定年龄相关病理的贡献，仍然是一个悬而未决的关键问题。本文描述了一种表观遗传驱动的加速衰老综合征。我们证明，Heyn-Sproul-Jackson综合征中的DNMT3A功能获得性突变重现了年龄相关的DNA甲基化增加，导致多谱系干细胞功能障碍，并在人和小鼠中模拟了衰老的某些方面。我们还表明，谱系特异性基因的区域特异性DNA高甲基化可以解释干细胞输出减少和谱系偏移。因此，从一种孟德尔疾病出发，我们揭示了DNA甲基化介导的干细胞功能障碍在具有重要医学意义的年龄相关性血液、骨骼和代谢疾病的病因学中的作用，这可能是未来疗法的靶点。
