骨骼疾病的细胞与遗传决定因素的多尺度分析与功能验证

肌肉骨骼疾病是一个主要的健康负担。由于对调节骨骼的细胞和基因了解有限，骨活性疗法的开发受到阻碍。我们利用跨物种分析的价值，在骨骼组织中开发了单细胞方法学，以定义调节骨转换的关键骨内膜区室。我们鉴定了34种不同的细胞类型，并在扩展的英国生物银行全基因组关联研究中，通过富集罕见骨骼疾病基因和骨矿物质密度相关基因，对疾病相关细胞进行了优先排序。在超过1000种基因修饰小鼠模型中进行了功能验证。除了成骨细胞、软骨细胞和破骨细胞谱系外，内皮细胞和血管平滑肌细胞被鉴定为新的骨骼疾病相关细胞。我们发现了数百个在骨骼病理生理学中作用未被充分认识的细胞特异性基因。这一全面的细胞和分子框架支撑着骨骼生理学和疾病，并将有助于优先考虑新的治疗靶点，以加速治疗肌肉骨骼疾病疗法的开发。