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Kmt2c/d缺失促进胃癌发生并赋予对mTORC1和PD-1抑制的脆弱性
Loss of Kmt2c/d promotes gastric cancer and confers vulnerability to mTORC1 and PD1 inhibition
摘要
基于KMT2C和KMT2D (KMT2C/D)的功能缺失突变在胃腺癌中富集且共存的观察，我们开发了基因工程小鼠模型，在胃上皮细胞中条件性敲除Kmt2c和Kmt2d。我们发现Kmt2c/d缺失导致核异型性、细胞拥挤以及具有混合胃谱系标记的细胞扩增。当与Pten缺失结合时，Kmt2c/d缺失驱动了早在Cre介导的基因缺失后3周就出现的肌肉浸润性胃腺癌的快速发展。该腺癌表现出胃谱系标记表达减少和肠分化标记表达增加，模拟了人类肠型胃腺癌。我们的GEMMs的单细胞RNA-seq与人类胃癌数据集的生物信息学整合显示，正常和癌性胃上皮细胞存在共聚类。胃上皮中的Kmt2c/d敲除减少了蛋白质合成，但上调了核糖体蛋白的转录，使细胞对mTORC1抑制剂高度敏感。此外，Kmt2c/d敲除增加了MHC-I分子表达并增强了抗原呈递。mTORC1抑制与抗PD-1免疫疗法的联合应用显著抑制了免疫健全小鼠的肿瘤生长。总之，这些发现揭示了Kmt2c/d缺失在胃癌发生中的作用，并为KMT2C/D缺陷型胃癌提出了潜在的治疗策略。
实验方法
产品清单
| 名称 | 品牌 | 货号 |
|---|---|---|
| BD FACSymphony S6细胞分选仪 | BD | -- |
| Chromium Next GEM Single Cell 3' GEM、文库和凝胶珠试剂盒 | 10x Genomics | -- |
| NovaSeq S4流动槽平台 | Illumina | -- |
| NovaSeq 6000测序仪 | Illumina | -- |
| 尼康ECLIPSE Ti2倒置显微镜 | Nikon | -- |
| GLOMAX 96微孔板化学发光检测仪 | Promega | -- |
| 徕卡TCS SP5倒置共聚焦显微镜 | Leica | -- |
| Mirax数字玻片扫描仪 | -- | -- |
| 徕卡Bond RX染色平台 | Leica | -- |
| BD LSRFortessa流式细胞仪 | BD | -- |
| QuantStudio 7 Flex实时荧光定量PCR系统 | Applied Biosystems | -- |
| Amersham ImageQuant 800生物分子成像仪 | Amersham | -- |
| Ventana自动染色仪 | Ventana | -- |