利用双重组酶基因工程小鼠模型靶向CIC::DUX4肉瘤的Minnelide治疗研究

CIC::DUX4肉瘤（CDS）是一种由肿瘤抑制因子Capicua（CIC）与先锋转录因子double homeobox 4（DUX4）融合驱动的致命性癌症。我们先前构建了三种由loxP-STOP-loxP盒调控CIC::DUX4的基因工程小鼠模型（GEMMs），但所有模型均在无Cre重组酶的情况下自发形成肿瘤。在此，我们建立了一种新型CDS GEMM（dFLEx CDS），采用双重组酶（Cre + FLPE）FLEx开关设计，以时空可控的方式激活CIC::DUX4表达并启动肉瘤发生。由于CIC::DUX4通过激活致癌转录程序驱动肉瘤发展，我们使用调节转录的化合物库对人源CDS细胞系进行了药物筛选。该筛选鉴定出RNA聚合酶II介导转录的抑制剂Minnelide为CDS的选择性抑制剂。机制上，Minnelide通过着色性干皮病B型蛋白（XPB）改变RNA聚合酶II最大亚基RPB1的磷酸化，随后导致RPB1降解并引发CDS细胞凋亡。Minnelide在dFLEx CDS GEMMs和人CDS异种移植瘤中均显示出体内疗效。鉴于Minnelide在临床试验中已被证明是安全的，这些发现支持将Minnelide作为CDS患者的潜在治疗选择进行测试。