血浆蛋白质组学预测病理完全缓解并揭示LIF是可切除非小细胞肺癌新辅助免疫化疗耐药的潜在介质

背景：新辅助免疫化疗越来越多地用于可切除非小细胞肺癌，但仍有相当一部分患者无法达到病理完全缓解。临床上仍需可扩展的、微创的生物标志物来预测反应并指出可操作的耐药机制。 方法：在中山大学肿瘤防治中心队列中，使用Olink邻近延伸分析法对首次给药前收集的治疗前血浆样本进行分析，并随机分为训练集和内部验证集。鉴定与病理完全缓解相关的差异丰度蛋白，并使用逻辑回归、随机森林和极限梯度提升构建预测模型，随后进行内部验证和江门市中心医院队列的独立外部验证。通过Cox回归评估生存关联。机制分析整合了肿瘤免疫组化/多重免疫荧光、整体RNA测序与免疫反卷积，以及在皮下和原位小鼠肺癌模型中使用药理学白血病抑制因子阻断进行的功能验证。 结果：四种候选蛋白显示出对病理完全缓解的适度单标记物区分能力。多蛋白模型改善了预测，其中XGBoost模型性能最高。SHapley加性解释分析确定LIF是与病理完全缓解概率负相关的主要特征。基线血浆LIF升高与较差的总体生存率和无进展生存率相关。高LIF肿瘤表现出CD8+ T细胞浸润减少和细胞毒性效应程序受抑制。在小鼠模型中，LIF阻断与免疫化疗协同增强了抗肿瘤疗效，恢复了CD8+ T细胞效应功能，并减轻了T细胞耗竭。 结论：基线血浆蛋白质组学显示出预测可切除非小细胞肺癌对新辅助免疫化疗病理完全缓解的潜力，并提名LIF作为耐药的预测性、预后性和治疗性候选介质。这些发现值得在前瞻性验证和进一步研究LIF靶向联合策略在新辅助治疗中的应用。