ENPP3 CAR-T细胞联合CD206调节抑制肾上腺皮质癌

背景：肾上腺皮质癌是一种罕见且侵袭性强的恶性肿瘤，预后差，治愈性治疗方案有限。嵌合抗原受体T细胞在实体瘤中显示出一定前景，但ACC在此背景下仍未被充分探索。本研究利用ACC患者来源异种移植模型识别免疫治疗靶点并开发新型CAR-T细胞策略。方法：利用公开的ACC患者样本的批量及单细胞RNA测序数据进行靶点识别和肿瘤微环境分析。通过PDX表面蛋白质组学分析和流式细胞术验证候选抗原。设计CAR-T细胞，并通过流式细胞术和细胞因子分析在体外和体内测试其细胞毒性。结果：我们鉴定出外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员3是7个ACC PDX模型中4个共享的免疫治疗靶点。靶向ENPP3的CAR-T细胞在体外清除了超过85%的ENPP3阳性ACC细胞，但在PDX小鼠模型中疗效减弱。ENPP3 CAR-T细胞活性受限与肿瘤微环境的免疫抑制特征相关，特别是CD206阳性肿瘤相关巨噬细胞的存在。联合使用调节CD206阳性TAMs的药物，恢复了CAR-T细胞功能，并在ENPP3高表达和低表达PDX模型中改善了抗肿瘤反应。结论：ENPP3是ACC中CAR-T细胞治疗的新靶点。ENPP3 CAR-T细胞联合CD206调节以克服肿瘤微环境中的免疫抑制，通过介导强烈的肿瘤生长抑制在ACC中具有治疗功效。这种组合策略，包括CAR-T细胞与重新校准免疫抑制性CD206阳性TAMs的疗法相结合，可能成为改善ACC以外实体瘤免疫治疗的新方法。