癌症内在逃避T细胞杀伤的功能基因组图谱

癌细胞如何逃避宿主免疫系统杀伤的遗传回路仍不清楚。本研究为识别使癌细胞能够逃避细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）介导的杀伤的表型稳健核心基因与通路，我们在存在CTLs的情况下，对一组遗传多样性小鼠癌细胞系进行了全基因组CRISPR筛选。我们在这些小鼠癌症模型中鉴定出一个由182个基因组成的核心集，其中单个基因的扰动会增加癌细胞对CTL介导毒性的敏感性或抗性。利用遗传共相似性对我们的数据集进行系统探索，揭示了基因和通路在癌细胞中以分层和协调方式发挥作用以编排其逃避CTLs的过程，并表明控制干扰素反应和肿瘤坏死因子（TNF）诱导的细胞毒性的离散功能模块是主要的亚表型。我们的数据确立了先前被鉴定为II型干扰素反应负调节因子（例如Ptpn2、Socs1和Adar1）的基因在介导CTL逃避中的核心作用，并显示脂滴相关基因Fitm2是在暴露于干扰素-γ（IFNγ）后维持细胞适应性所必需的。此外，我们确定自噬通路是癌细胞逃避CTLs的保守介质，并表明该通路是抵抗细胞因子IFNγ和TNF诱导的细胞毒性所必需的。通过绘制基于细胞因子和CTL的遗传相互作用图，并结合体内CRISPR筛选，我们展示了自噬的多效性作用如何控制癌细胞内在的CTL杀伤逃避，并强调了这些效应在肿瘤微环境中的重要性。总之，这些数据扩展了我们对癌细胞逃避免疫系统所涉及的遗传回路的认识，并突出了导致与逃避CTLs杀伤相关表型的遗传相互作用。