癌症内在逃避 T 细胞杀伤的功能基因组图谱

允许癌细胞逃避宿主免疫系统破坏的遗传回路仍然知之甚少1-3。这里，为了鉴定一组表型稳健的核心基因和通路，使癌细胞能够逃避细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）介导的杀伤，我们在与 CTL 共培养的一组遗传多样的小鼠癌细胞系中进行了全基因组 CRISPR 筛选。我们在这些小鼠癌症模型中鉴定了一个包含 182 个基因的核心集合，其中单个基因的扰动会增加癌细胞对 CTL 介导毒性的敏感性或抗性。使用遗传共相似性对我们数据集的系统探索揭示了基因和通路在癌细胞中协调其逃避 CTL 的分层和协作方式，并表明控制干扰素反应和肿瘤坏死因子（TNF）诱导的细胞毒性的离散功能模块是主要的亚表型。我们的数据确立了先前被确定为 II 型干扰素反应负调节因子（例如 Ptpn2、Socs1 和 Adar1）的基因在介导 CTL 逃避中的核心作用，并表明脂滴相关基因 Fitm2 对于暴露于干扰素-γ（IFNγ）后维持细胞适应性是必需的。此外，我们将自噬通路确定为癌细胞逃避 CTL 的保守介质，并表明该通路对于抵抗细胞因子 IFNγ 和 TNF 诱导的细胞毒性是必需的。通过绘制基于细胞因子和 CTL 的遗传相互作用图谱，结合体内 CRISPR 筛选，我们展示了自噬的多效性效应如何控制癌细胞内在的 CTL 杀伤逃避，并强调了这些效应在肿瘤微环境中的重要性。总的来说，这些数据扩展了我们对参与癌细胞逃避免疫系统的遗传回路的知识，并强调了有助于逃避 CTL 杀伤表型的遗传相互作用。