下丘脑发育的分子设计

摘要：下丘脑内嵌着大量特化的神经内分泌指挥系统，控制着最基本的生理需求。然而，一个整合了神经元和胶质细胞多样性分子决定因素的发育蓝图，在时空尺度上仍未解决。在这里，我们结合对51,199个外胚层来源细胞的单细胞RNA测序、基因调控网络筛选、基于GWAS的疾病表型分析以及遗传谱系重建，表明在妊娠中期，9种胶质细胞亚型和33种神经元亚型在不同的GRN控制下产生。由神经递质、神经肽和转录因子产生的组合分子密码是解码下丘脑神经元分类学层次的最低要求。GABA和多巴胺而非谷氨酸神经元的分化依赖于准稳定的中间状态，其中一组GABA祖细胞产生多巴胺细胞。在下丘脑中发现了一种出乎意料的丰富的趋化性增殖和导向线索，这些线索通常参与背侧（皮层）模式形成。特别是，Slit/Robo功能丧失影响了室周多巴胺神经元的产生和定位。总的来说，我们揭示了塑造下丘脑发育结构的分子原理，并展示了神经元异质性如何转化为多模式神经单元，从而赋予整个生命过程中几乎无限的适应潜力。