微生物群衍生的3-IAA影响胰腺癌的化疗疗效

胰腺导管腺癌（PDAC）由于转移性疾病的高发率及对治疗反应有限，预计到2040年将成为第二大致命癌症。只有不到一半的患者对PDAC的主要治疗方法——化疗——有反应，而仅靠基因改变无法解释这一点。饮食是可能影响治疗反应的环境因素，但其在PDAC中的作用尚不清楚。本研究通过鸟枪法宏基因组测序和代谢组学筛选，发现对治疗有反应的患者体内微生物群衍生的色氨酸代谢物吲哚-3-乙酸（3-IAA）富集。在PDAC的人源化无菌小鼠模型中，粪便微生物群移植、短期饮食色氨酸调控以及口服3-IAA给药均能提高化疗疗效。通过功能缺失和功能获得实验，我们发现3-IAA和化疗的疗效是由中性粒细胞衍生的髓过氧化物酶介导的。髓过氧化物酶氧化3-IAA，与化疗结合后，诱导活性氧（ROS）降解酶谷胱甘肽过氧化物酶3和7的下调。这导致癌细胞中ROS积累和自噬下调，从而损害其代谢适应能力并最终抑制其增殖。在人类中，我们在两个独立的PDAC队列中观察到3-IAA水平与治疗疗效之间存在显著相关性。总之，我们鉴定出一种具有PDAC治疗临床意义的微生物群衍生代谢物，并为在癌症患者治疗期间考虑营养干预提供了依据。