LRRC15+肌成纤维细胞决定基质稳态设定点以抑制肿瘤免疫

近期针对小鼠和人类癌症的单细胞研究揭示了一个由富含亮氨酸重复序列蛋白15（LRRC15）特异性标记的肌成纤维细胞群体的出现。然而，LRRC15+癌症相关成纤维细胞（CAFs）发育的分子信号及其对肿瘤免疫的直接影响尚不清楚。本研究在小鼠胰腺癌模型中提供了体内遗传学证据，证明健康皮肤桥蛋白+通用成纤维细胞中的TGFβ受体2型信号对于癌症相关LRRC15+肌成纤维细胞的发育至关重要。该信号轴也主要驱动人类癌症中的成纤维细胞谱系多样性。利用新开发的Lrrc15-白喉毒素受体敲入小鼠选择性清除LRRC15+ CAFs，我们发现清除该群体显著降低了肿瘤成纤维细胞的总含量。此外，CAF组成向通用成纤维细胞重新校准。这解除了对肿瘤浸润CD8+ T细胞的直接抑制，增强了它们的效应功能，并增强了对抗PDL1免疫检查点阻断的肿瘤消退反应。总之，这些发现表明TGFβ依赖的LRRC15+ CAFs决定了肿瘤-成纤维细胞稳态设定点以促进肿瘤生长。这些细胞也直接抑制CD8+ T细胞功能并限制对检查点阻断的反应性。开发通过减少促疾病LRRC15+肌成纤维细胞群体来恢复稳态成纤维细胞设定点的治疗方法，可能会提高患者的生存率和免疫治疗反应。