Gliocidin是一种靶向胶质母细胞瘤的烟酰胺模拟前药

胶质母细胞瘤目前无法治愈，亟需改进的治疗方法。本研究鉴定出一种名为Gliocidin的小分子化合物，它能杀死胶质母细胞瘤细胞，同时不影响非肿瘤性复制细胞。Gliocidin的活性通过间接抑制肌苷一磷酸脱氢酶2（IMPDH2），靶向胶质母细胞瘤中从头嘌呤合成的脆弱环节。阻断IMPDH2会降低细胞内鸟嘌呤核苷酸水平，导致核苷酸失衡、复制应激和肿瘤细胞死亡。Gliocidin是一种前药，通过NAD+补救途径中的烟酰胺核苷酸腺苷酰转移酶1（NMNAT1）代谢活化为其杀瘤代谢物Gliocidin-腺嘌呤二核苷酸（GAD）。GAD与IMPDH2的冷冻电镜结构揭示了其进入、变形并阻断NAD+口袋的机制。在体内，Gliocidin能穿透血脑屏障，延长原位胶质母细胞瘤小鼠的生存期。DNA烷化剂替莫唑胺可诱导Nmnat1表达，导致协同的肿瘤细胞杀伤作用，并在原位患者来源的异种移植模型中带来额外的生存获益。这项研究揭示了Gliocidin作为一种有潜力改善胶质母细胞瘤患者生存期的前药。