PD-1维持CD8 T细胞对皮肤新抗原的耐受性

健康个体的外周T细胞库含有自身反应性T细胞1,2。检查点受体如PD-1被认为通过删除或失能自身反应性CD8 T细胞来诱导外周耐受7-14，然而这一模型受到检查点受体抑制剂治疗的癌症患者中免疫相关不良事件（irAEs）高频发生的挑战15。我们开发了一种新型小鼠模型，其中表皮中T细胞抗原（Ags）的皮肤特异性表达导致具有效应基因表达谱的抗原特异性CD8 T细胞的局部浸润。在这种情况下，PD-1通过阻止组织浸润的抗原特异性效应CD8 T细胞1）获得完全功能性、致病性分化状态，2）分泌大量效应分子，以及3）进入表达抗原的表皮细胞，从而维持皮肤耐受。缺乏PD-1时，表达抗原的表皮细胞被抗原特异性CD8 T细胞消除，导致局部病理。对两名皮肤苔藓样irAE患者皮肤活检的转录组分析显示，在病变和非病变皮肤中均存在克隆扩增的效应CD8 T细胞。因此，我们的数据支持外周T细胞耐受模型，其中PD-1允许抗原特异性效应CD8 T细胞与组织中表达抗原的细胞共存而无免疫病理。