人类增强子与启动子序列的兼容性规则

人类基因组中的基因调控由远端增强子控制，这些增强子激活特定的邻近启动子1。这种特异性的一种模型是，启动子可能具有序列编码的偏好性，以选择某些增强子，例如通过相互作用的一组转录因子或辅因子来介导2。这种“生化兼容性”模型已得到单个人类启动子的观察和果蝇全基因组测量的支持3-9。然而，人类增强子和启动子内在兼容的程度尚未得到系统测量，它们的活性如何组合以控制RNA表达仍不清楚。在这里，我们设计了一种名为ExP STARR-seq（增强子×启动子自转录活性调控区域测序）的高通量报告基因检测方法，并将其应用于检查人类K562细胞中1,000个增强子和1,000个启动子序列的组合兼容性。我们确定了增强子-启动子兼容性的简单规则：大多数增强子对所有启动子的激活程度相似，并且内在的增强子和启动子活性以乘法方式组合以决定RNA输出（R2=0.82）。此外，两类增强子和启动子显示出微妙的偏好效应。看家基因的启动子含有内置的激活基序，如GABPA和YY1，这降低了启动子对远端增强子的响应性。可变表达基因的启动子缺乏这些基序，并对增强子表现出更强的响应性。总之，这种对增强子-启动子兼容性的系统评估表明，存在一个受增强子和启动子类别调节的乘法模型，以控制人类基因组中的基因转录。