Gas6/AXL通过抑制铁死亡经PI3K/AKT通路缓解肝脏缺血再灌注损伤

背景。肝缺血再灌注损伤是临床肝脏手术并发症的主要原因。AXL受体酪氨酸激酶是TAM受体酪氨酸激酶家族的成员。我们之前的研究表明，AXL在肝移植患者中表达显著上调。然而，AXL在肝缺血再灌注损伤中的潜在机制仍不清楚。方法。建立小鼠肝脏温热缺血再灌注模型和原代肝细胞缺氧复氧模型，通过预处理重组小鼠生长停滞特异性蛋白6（AXL激活剂）或R428（AXL抑制剂），研究AXL激活和铁死亡在肝缺血再灌注损伤中的作用。此外，我们使用LY294002（磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂）评估PI3K/AKT通路与肝缺血再灌注损伤中铁死亡的关系。结果。肝缺血再灌注损伤降低了磷酸化AXL的表达，并增强了肝移植患者和肝缺血再灌注小鼠的铁死亡。AXL激活在体内和体外减弱了肝缺血再灌注损伤中的脂质过氧化和铁死亡。抑制AXL激活加重了肝脏病理损伤和肝功能障碍，以及肝缺血再灌注损伤中的铁积累和脂质过氧化。机制上，激活的生长停滞特异性蛋白6/AXL及其下游PI3K/AKT信号通路抑制了肝缺血再灌注损伤中的铁死亡。结论。AXL激活通过PI3K/AKT通路阻止铁死亡来保护肝脏免受缺血再灌注损伤。本研究首次探讨AXL受体与铁死亡的关系，激活AXL以减轻铁死亡可能是对抗肝脏缺血再灌注损伤的创新治疗策略。