PCSK9驱动胰腺癌中甾醇依赖性转移器官选择

为了在远处部位生长，转移细胞必须克服次级器官独特的细胞和代谢组成所带来的主要挑战。胰腺导管腺癌是一种侵袭性疾病，可转移至肝脏和肺部。尽管有证据表明其代谢在远离原发部位处发生了重编程，但决定PDAC细胞定植于肝脏或肺部并在其中存活的关键驱动因素仍未明确。本研究通过整合人类PDAC细胞系的转移倾向数据、小鼠体内转移模型以及基因表达相关性分析，鉴定出PCSK9可作为预测肝与肺定植的指标。PCSK9负向调节低密度脂蛋白胆固醇的摄取，因此，PCSK9低的PDAC细胞优先定植于富含LDL的肝组织。被嗜肝性PCSK9低细胞摄取的LDL-胆固醇支持溶酶体上促生长mTORC1的激活，并通过转化为信号分子氧化甾醇——24(S)-羟基胆固醇，重编程微环境以从邻近肝细胞释放营养物质。相反，PCSK9高、嗜肺性PDAC细胞依赖于远端胆固醇合成通路的转录上调，以生成具有抗铁死亡保护作用的中间体——7-脱氢胆固醇和7-脱氢链甾醇，而铁死亡是富氧肺微环境中的一个脆弱性。增加PCSK9的量可将嗜肝性细胞重定向至肺部，而敲除PCSK9则驱使嗜肺性细胞转向肝脏，从而确立了PCSK9对次级器官位点偏好是必要且充分的。我们的研究揭示了PCSK9驱动的远端胆固醇合成通路差异利用，是PDAC转移性生长的一个关键且可能具有可操作性的驱动因素。