PCSK9驱动胰腺癌中依赖固醇的转移器官选择

为了在远处部位生长，转移性细胞必须克服次级器官独特的细胞和代谢组成所带来的重大挑战。胰腺导管腺癌（PDAC）是一种侵袭性疾病，可转移至肝脏和肺。尽管有证据表明代谢重编程远离原发部位，但决定PDAC细胞定植并存活于肝脏或肺部的关键驱动因素仍不明确。通过整合人PDAC细胞系的转移向性数据、小鼠体内转移建模和基因表达相关性分析，我们确定前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin 9型（PCSK9）是肝脏与肺部定植的预测因子。PCSK9负调控低密度脂蛋白（LDL）-胆固醇输入，相应地，PCSK9低表达的PDAC细胞优先定植于富含LDL的肝脏组织。肝脏亲和性PCSK9低表达细胞摄取的LDL-胆固醇支持溶酶体上促生长mTORC1的激活，并通过转化为信号氧化固醇24(S)-羟胆固醇，重编程微环境以释放邻近肝细胞的营养物质。相反，PCSK9高表达、肺亲和性的PDAC细胞依赖远端胆固醇合成途径的转录上调来产生中间产物，主要是7-脱氢胆固醇和7-脱氢链甾醇，这些中间产物对铁死亡具有保护作用，而铁死亡是肺富氧微环境中的一个脆弱点。增加PCSK9水平将肝脏亲和性细胞重定向至肺，而其消融则驱动肺亲和性细胞至肝，从而确立PCSK9是次级器官位点偏好的充分且必要条件。我们的研究揭示，PCSK9驱动的远端胆固醇合成途径的差异利用是PDAC转移性生长的关键且可能可靶向的驱动因素。