STING独立于TNFR1和FADD诱导ZBP1介导的坏死性凋亡

小鼠表皮角质形成细胞中条件性敲除caspase-8 (Casp8E-KO)会导致坏死性凋亡驱动的致死性皮炎。本研究发现，Casp8的缺失会导致胞质DNA积累，从而激活cGAS-STING介导的转录程序。遗传和生化证据表明，STING会上调Z-DNA结合蛋白1 (ZBP1)和MLKL。Casp8缺失和STING激活共同驱动的Z-核酸积累会激活ZBP1，并触发ZBP1-RIPK1-RIPK3复合物的形成，该过程独立于FADD-RIPK1-RIPK3复合物，从而执行坏死性凋亡。遗传学上，我们揭示了STING和ZBP1作为致死性皮炎驱动因子，其功能存在重叠且独立于肿瘤坏死因子受体1 (TNFR1)，这确定了一种坏死性炎症的病因学。由于人类STING的功能获得性突变会导致婴儿期发病的STING相关血管病 (SAVI)，我们评估了STING诱导的坏死性凋亡在SAVI病因学中的作用。患者体内STING的慢性激活协调了一个坏死性凋亡转录程序，这在Sting1N153S SAVI临床前小鼠模型中得到证实，其中免疫细胞驱动的病理和致死性可通过共同敲除Ripk3来挽救。这些发现确立了STING驱动的ZBP1介导的坏死性凋亡是Casp8缺陷性炎症和SAVI的核心致病机制，并提示靶向ZBP1-RIPK3-MLKL轴对以过度坏死性凋亡为特征的干扰素病具有治疗潜力。