神经元中人类加速区域的比较表征研究

人类加速区域（HARs）是在与黑猩猩分化后经历了快速核苷酸替换的保守基因组位点。HARs富集在神经发育基因附近的候选调控区域，暗示其在基因调控中的作用。然而，其靶基因及其对人类大脑发育的功能贡献在很大程度上仍未得到表征。本研究阐明了HARs在人类和黑猩猩诱导多能干细胞（iPS）来源的兴奋性神经元中的顺式调控功能。利用基因组和染色质环信息，我们通过单细胞CRISPR干扰对20个HARs及其黑猩猩同源序列进行了功能表征，并证明了其物种特异性的基因调控功能。我们的研究结果揭示了HAR介导的顺式调控在人类神经元中的多种功能结果，包括通过改变HAR202中多个转录因子的结合亲和力来减弱NPAS3的表达，以及通过2xHAR.319上调PUM2来维持iPS细胞多能性和神经元分化能力。最后，我们使用先导编辑证明了由几个HAR26;2xHAR.178变异引起的差异增强子活性。特别是，我们将HAR26;2xHAR.178中的一个变异与人类神经元中SOCS2表达升高和神经突生长增加联系起来。因此，我们的研究为HARs的内源性基因调控功能及其对人类大脑进化的潜在贡献提供了新的见解。