巨噬细胞在外周神经病变中保护感觉轴突免受损失

外周神经病变是2型糖尿病的常见并发症，与肥胖密切相关，导致感觉丧失，部分患者出现神经病理性疼痛。尽管糖尿病外周神经病变的发生和进展与血脂异常和高血糖有关，但炎症对外周神经病变发病机制的贡献尚未被研究。这里我们使用高脂高果糖饮食（HFHFD），该饮食诱导肥胖和糖尿病前期代谢变化，来研究外周神经病变的发生。喂食HFHFD的小鼠在3个月后出现持续性热痛觉减退，但表皮皮肤神经纤维密度下降仅在6个月时显现。通过单细胞测序，我们发现CCR2+巨噬细胞在轴突变性可检测之前就已浸润到HFHFD喂养小鼠的坐骨神经中。这些浸润巨噬细胞与神经挤压诱导的巨噬细胞具有基因表达相似性，并表达神经退行性相关的小胶质细胞标记基因，尽管没有轴突丢失或脱髓鞘。通过基因或药理学阻断CCR2信号抑制巨噬细胞募集导致更严重的热痛觉减退和加速皮肤去神经支配，删除Lgals3（募集巨噬细胞中表达的基因）也是如此。因此，在肥胖糖尿病前期小鼠中，巨噬细胞募集到外周神经是神经保护性的，通过半乳糖凝集素3延缓终末感觉轴突变性。增强和维持患者早期神经保护性免疫反应可能减缓或预防外周神经病变。