疾病相关的星形胶质细胞表观遗传记忆促进中枢神经系统病理

疾病相关的星形胶质细胞亚群有助于神经系统疾病的病理，包括多发性硬化症和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）——多发性硬化症的实验模型。然而，关于这些星形胶质细胞亚群的稳定性及其整合过去刺激事件的能力知之甚少。在这里，我们报告了一个受表观遗传控制的记忆星形胶质细胞亚群的鉴定，该亚群在再次刺激时表现出加剧的促炎反应。具体来说，我们结合单细胞RNA测序、转座酶可及染色质测序、染色质免疫沉淀测序、基于核酸检测和测序的细胞聚焦分析以及细胞特异性体内CRISPR-Cas9基因扰动研究，确定了星形胶质细胞记忆由代谢酶ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）控制，该酶产生乙酰辅酶A（乙酰-CoA），被组蛋白乙酰转移酶p300用于控制染色质可及性。在急性和慢性EAE模型中，ACLY+p300+记忆星形胶质细胞的数量增加，其基因失活改善了EAE。我们还在体外检测到人星形胶质细胞的促炎记忆表型；单细胞RNA测序和免疫组化研究检测到慢性多发性硬化症病变中ACLY+p300+星形胶质细胞数量增加。总之，这些研究定义了一个受表观遗传控制的记忆星形胶质细胞亚群，它促进EAE以及可能的多发性硬化症中的中枢神经系统病理。这些发现可能为多发性硬化症和其他神经系统疾病提供新的治疗策略。