cDC1上的促红细胞生成素受体决定免疫耐受

1型常规树突状细胞（cDC1）在胞葬作用和交叉呈递能力方面具有独特性，从而产生抗原（Ag）特异性T细胞免疫或耐受。然而，cDC1耐受功能的潜在机制在很大程度上仍然未知。在这里，我们表明促红细胞生成素受体（EpoR）作为一个关键开关，决定cDC1的耐受功能和Ag特异性T细胞反应的阈值。在总淋巴照射（TLI）诱导的同种异体移植耐受中，cDC1上调EpoR表达，并且cDC1中EpoR的条件性敲除减弱了Ag特异性FOXP3+ Treg的诱导和扩增，导致同种异体移植排斥。在机制上，EpoR促进脾脏cDC1的胞葬作用诱导的耐受性成熟，朝向以整合素β8基因（Itgb8）表达升高为特征的晚期CCR7+ cDC1，并且cDC1中Itgb8的条件性敲除损害了TLI诱导的耐受。外周淋巴结（pLNs）中的迁移性cDC1优先表达EpoR，并且其FOXP3+ Treg诱导能力被EPO增强。相反，EpoR的缺失通过上调参与MHC II类介导的Ag呈递、交叉呈递和共刺激的基因，使得pLN迁移性和脾脏CCR7+ cDC1能够进行免疫原性成熟。cDC1中EpoR的缺陷通过增强抗肿瘤T细胞免疫来减少肿瘤生长，特别是在肿瘤引流淋巴结中增加前体耗竭肿瘤Ag特异性CD8+ T细胞（Tpex）的产生并支持其在肿瘤内的维持，同时减少肿瘤内Tregs。靶向cDC1上的EpoR以诱导或抑制T细胞免疫耐受，可能为治疗多种疾病铺平道路。