利用体细胞表观突变进行克隆追踪揭示血液衰老的动态过程

目前追踪干细胞克隆分化的方法通常需要基因工程或依赖于稀疏的体细胞DNA变异，限制了其广泛应用。本研究首次发现，一部分CpG位点的DNA甲基化反映了细胞分化状态，而另一部分则经历随机的表观突变，可作为克隆身份的数字条形码。我们证明了靶向单细胞DNA甲基化分析可在单CpG分辨率下准确提取这两层信息。为此，我们开发了EPI-Clone，一种大规模无转基因谱系追踪方法。将其应用于小鼠和人类造血系统，我们捕获了数十个个体和230,358个单细胞中的数百个克隆分化轨迹。在小鼠衰老模型中，我们发现老年造血干细胞（HSC）的髓系偏倚和低输出仅限于少数扩增的克隆，而许多功能上类似年轻态的克隆在老年期持续存在。在人类衰老中，携带或不携带已知克隆性造血驱动突变的克隆都属于一系列与年龄相关的克隆扩增谱系，并显示出相似的谱系偏倚。EPI-Clone能够在造血细胞状态图谱上实现大规模、准确、无转基因的单细胞谱系追踪。